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國內(nèi)慢乙肝疾病負擔(dān)沉重，存量患者數(shù)量巨大
思瀚產(chǎn)業(yè)研究院    2024-06-17

流行病學(xué)：中國是全球乙型肝炎負擔(dān)最大的國家

根據(jù)WHO數(shù)據(jù)，2019年全球約有3.16億慢性乙型肝炎（chronic hepatitis B，CHB）感染者，82萬人死于乙型肝炎病毒（hepatitis Bvirus，HBV）感染所致肝硬化、肝細胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）或肝衰竭等相關(guān)疾病。

我國是全球乙型肝炎負擔(dān)最大的國家，根據(jù)Polaris Observatory Collaborators數(shù)據(jù)，2022年我國一般人群HBsAg流行率為5.6%，HBV感染者達到7974萬人，其中CHB患者~3000萬人；根據(jù)《中國衛(wèi)生健康統(tǒng)計年鑒》，近年我國乙肝新發(fā)患者數(shù)達到90~100萬例/年，發(fā)病率達到70~80例/10萬人。

乙肝疫苗普及，兒童及青少年發(fā)病率低。我國于1992年在全國范圍內(nèi)推廣乙肝疫苗接種工作，2002年正式將乙肝疫苗納入全國兒童計劃免疫，并大規(guī)模普及；2014年，中國疾控中心對全國1~29歲人群乙肝血清流行病學(xué)調(diào)查顯示，1~4歲、5~14歲及15~29歲人群HBsAg流行率分別為0.32%/0.94%/4.38%，較1992年水平分別下降96.7%/91.2%/55.1%。

病原學(xué)：HBV生命周期復(fù)雜，在研乙肝藥物百花齊放

HBV屬嗜肝DNA病毒科，基因組長約3.2kb，為部分雙鏈環(huán)狀DNA，編碼HBsAg、HBcAg（乙肝核心抗原）、HBeAg（乙肝E抗原）、病毒聚合酶和HBx蛋白。

HBV通過肝細胞膜上的鈉離子-?；悄懰?協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白（sodiumtaurocholate cotransporting polypeptide，NTCP）作為受體進入肝細胞。在細胞核內(nèi)以負鏈DNA為模板形成cccDNA（共價閉合環(huán) 狀 DNA ） ， 以 cccDNA 為 模 板 轉(zhuǎn) 錄 而 成 的 前 基 因 組 RNA（pregenome RNA，pgRNA）可釋放入外周血，血清HBV RNA被認為與肝細胞內(nèi)cccDNA轉(zhuǎn)錄活性相關(guān)。HBV可整合至宿主肝細胞基因組中（intDNA），HBV整合被認為與HBsAg持續(xù)表達和HCC發(fā)生等密切相關(guān)。

目前已上市及在研乙肝藥物開發(fā)策略主要包括：

靶向HBV生命周期：核苷類似物（抑制HBV復(fù)制）、進入抑制劑（競爭性結(jié)合NTCP，阻止HBV進入細胞，從而防止肝細胞感染）、siRNA/ASO、衣殼抑制劑（誘導(dǎo)形成異常/空核衣殼）、HBsAg抑制劑（降低血清HBsAg水平）；

靶向宿主免疫系統(tǒng)：長效干擾素、CPI、TLR激動劑、治療性疫苗。

疾病負擔(dān)：未經(jīng)治療CHB患者發(fā)展為肝硬化/HCC概率較高

慢性HBV感染的發(fā)病機制復(fù)雜，HBV不直接破壞肝細胞，病毒引起的免疫應(yīng)答是導(dǎo)致肝細胞損傷及炎癥壞死的主要機制，而炎癥壞死持續(xù)存在或反復(fù)出現(xiàn)是慢性HBV感染者進展為肝硬化甚至HCC的重要因素。

據(jù)統(tǒng)計，未經(jīng)抗病毒治療CHB患者的肝硬化年發(fā)生率為2%~10%，代償期肝硬化進展為失代償期的年發(fā)生率為3%~5%，失代償期肝硬化的5年生存率為14%~35%；肝硬化患者HCC年發(fā)生率為3%~6%（非肝硬化HBV感染者的HCC年發(fā)生率為0.2%~1.0%）。2022年我國原發(fā)性肝癌發(fā)病人數(shù)達到36.8萬人，其中86%感染了乙肝病毒，6.7%為乙肝/丙肝病毒合并感染。

根據(jù)Polaris Observatory Collaborators數(shù)據(jù)，2022年中國僅有~1900萬（24%）的乙肝患者得到確診，而符合治療條件的有~3300萬人，但其中僅有~500萬人（占符合治療條件人數(shù)的15%）接受了抗病毒治療。

2023年11月，國家衛(wèi)生健康委醫(yī)院管理研究所面向全國啟動“乙肝臨床治愈門診規(guī)范化建設(shè)與能力提升項目”，該項目旨在更好地推動全國各級醫(yī)療衛(wèi)生機構(gòu)開展設(shè)立的“乙肝臨床治愈門診”規(guī)范化建設(shè)與管理。

治療目標(biāo)：實現(xiàn)臨床治愈

現(xiàn)階段CHB的治療目標(biāo)是最大限度的長期抑制HBV復(fù)制，減輕肝細胞炎癥壞死及肝臟纖維組織增生，延緩和減少肝功能衰竭、肝硬化失代償、HCC和其他并發(fā)癥的發(fā)生，改善患者生命質(zhì)量，延長其生存時間。對部分適合條件的患者，應(yīng)追求臨床治愈（功能性治愈）。

完全治愈（病毒學(xué)治愈）：血清HBsAg檢測不到，肝內(nèi)和血清HBV DNA清除（包括肝內(nèi)cccDNA和整合HBV DNA），血清抗-HBc持續(xù)陽性，伴或不伴抗-HBs出現(xiàn)；

臨床治愈（功能性/免疫學(xué)治愈）：血清HBsAg消失，且在停止治療后24周時使用常規(guī)檢測方法檢測不到HBsAg（檢測下限0.05 IU/mL）且HBV DNA低于LLOQ（lower limit of quantification，最低可定量濃度），HBeAg陰轉(zhuǎn)，伴或不伴HBsAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換（指HBsAg轉(zhuǎn)陰且抗-HBs轉(zhuǎn)陽），殘留cccDNA可持續(xù)存在，肝臟炎癥緩解和肝組織病理學(xué)改善，終末期肝病發(fā)生率顯著降低。