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基因載體制備的技術(shù)難點(diǎn)
思瀚產(chǎn)業(yè)研究院 云舟生物    2023-09-24

基因遞送技術(shù)應(yīng)用領(lǐng)域廣泛，是基因功能研究、基因藥物研發(fā)等領(lǐng)域的關(guān)鍵技術(shù)支撐。然而，目前基因載體制備在構(gòu)建及商業(yè)化生產(chǎn)過程中面臨諸多技術(shù)難點(diǎn)。具體如下：

①基因載體構(gòu)建技術(shù)難點(diǎn)

基因遞送載體構(gòu)建具有較高技術(shù)壁壘，其主要流程包括載體系統(tǒng)選擇、載體系統(tǒng)設(shè)計(jì)、目的基因篩選等?；蜻f送載體構(gòu)建流程的每一步均面臨不同技術(shù)難點(diǎn)。

在基因遞送載體系統(tǒng)的選擇及設(shè)計(jì)環(huán)節(jié)，技術(shù)難點(diǎn)主要集中于合適載體系統(tǒng)的篩選及開發(fā)。不同的載體系統(tǒng)適用于不同的細(xì)胞類型，且各載體系統(tǒng)在搭載容量、所針對(duì)的細(xì)胞生長(zhǎng)周期、遞送效率、免疫原性等方面的性能優(yōu)勢(shì)不同，例如，腺相關(guān)病毒載體遞送效率較高但無法搭載過大基因片段，逆轉(zhuǎn)錄病毒載體遞送效

率較高但必須在細(xì)胞分裂過程中感染宿主細(xì)胞，非病毒載體在體內(nèi)遞送效率較低，因此基因遞送載體系統(tǒng)的選擇及設(shè)計(jì)需綜合考慮眾多載體性能優(yōu)勢(shì)及不足之處，結(jié)合基因遞送目的，篩選及開發(fā)合適的基因遞送載體系統(tǒng)。

此外，提高載體系統(tǒng)靶向組織特異性及安全性也是基因遞送載體系統(tǒng)選擇及設(shè)計(jì)環(huán)節(jié)的技術(shù)難點(diǎn)之一，不合適的基因載體系統(tǒng)選用可能造成基因遞送失敗，導(dǎo)致脫靶細(xì)胞中的基因表達(dá)，引起細(xì)胞毒性或觸發(fā)不必要的免疫反應(yīng)。

在基因遞送載體構(gòu)建目的基因篩選環(huán)節(jié)，目的基因的質(zhì)量把控為該環(huán)節(jié)主要技術(shù)難點(diǎn)。質(zhì)量及純度較低的目的基因分子，如存在少量鹽離子、蛋白質(zhì)、代謝物等污染物，可影響基因遞送過程中載體-核酸復(fù)合物的有效形成及基因遞送效率。

②基因載體商業(yè)化生產(chǎn)技術(shù)難點(diǎn)

基因載體商業(yè)化生產(chǎn)流程，如基因藥物的基因載體大規(guī)模生產(chǎn)流程，也同時(shí)面臨諸多技術(shù)難點(diǎn)。以病毒載體的商業(yè)化生產(chǎn)為例，在細(xì)胞培養(yǎng)與擴(kuò)增環(huán)節(jié)，常規(guī)的細(xì)胞培養(yǎng)工藝需要耗費(fèi)大量培養(yǎng)基和血清且容易造成細(xì)胞污染，因此減少病毒載體生產(chǎn)中所需的培養(yǎng)基和血清用量，降低培養(yǎng)細(xì)胞污染是該流程的主要技術(shù)難點(diǎn)。

病毒載體商業(yè)化生產(chǎn)技術(shù)難點(diǎn)還包括，降低層析純化環(huán)節(jié)過程中的空殼病毒比例、提高基因載體純化收率、擴(kuò)大細(xì)胞培養(yǎng)產(chǎn)能等。在基因遞送載體商業(yè)化生產(chǎn)流程中，不同類型的基因遞送載體生產(chǎn)需開發(fā)不同的制備、包裝、純化、制劑罐裝、質(zhì)量檢測(cè)等生產(chǎn)技術(shù)及工藝，且各環(huán)節(jié)需配備包括生物反應(yīng)器、離心機(jī)、層析柱、培養(yǎng)基、細(xì)胞株等多種設(shè)備及試劑耗材。

因此，多種類基因遞送載體的生產(chǎn)對(duì)生產(chǎn)企業(yè)工藝、技術(shù)及設(shè)備等方面的要求極高，建立符合臨床級(jí)別的多種類載體生產(chǎn)廠房是基因遞送載體商業(yè)化生產(chǎn)中的主要技術(shù)難點(diǎn)之一。

此外，基因藥物所需的遞送載體個(gè)性化程度高，生產(chǎn)企業(yè)需基于自身產(chǎn)品及管線臨床前、臨床階段的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)，開發(fā)特定的基因遞送載體及生產(chǎn)方案，且在各個(gè)階段對(duì)載體系統(tǒng)進(jìn)行優(yōu)化并調(diào)整載體生產(chǎn)相關(guān)工藝及能力，因此個(gè)性化載體的規(guī)?；?、工廠化制備也是基因遞送載體業(yè)務(wù)商業(yè)化的主要技術(shù)難點(diǎn)之一。